المستقبلات الشبيهة بالتول toll-like receptors (TLRs) والأنماط الجزيئية المرتبطة بالممرض pathogen-associated molecular patterns (PAMPs)

في وصف العملية البلعمية phagocytic process، كيف يمكن لخلية بلعمية phagocyte أن "تعرف" أن فيروس أو خلية معينة هي ممرض ولابد من ابتلاعها؟ الجواب هو أن البالعات الكبيرة macrophages، الخلايا التغصنية dendritic cells، والخلايا الظهارية epithelial cells تتعرف على مسببات الأمراض عن طريق تحديد تسلسلات جزيئية ميكروبية microbial molecular sequences محافظة للغاية فريدة لا توجد على خلايا العائل. نظام التعرف هذا يسمى الأنماط الجزيئية المرتبطة بالممرض pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) وتشمل تسلسلات جزيئية صغيرة في تراكيب مثل:

أ- طبقة عديد التسكر الدهني lipopolysaccharide (LPS) في الجدران الخلوية السالبة لغرام،

ب- الببتيدوجليكان peptidoglycans في الجدران الخلوية الموجبة لجرام،

ج- الأسواط flagella،

د- الجدران الخلوية الفطرية fungal cell walls،

هـ- الأحماض النووية البكتيرية والفيروسية bacterial and viral nucleic acids.

حاليا، يعتقد علماء الأحياء الدقيقة أن المناعة الفطرية innate immunity تتعرف على ما لا يقل عن 1.000 نمط جزيئي مرتبط بالممرض (PAMPs) مختلف.

يتم التعرف على الأنماط الجزيئية المرتبطة بالممرض بواسطة مستقبلات بروتينية تسمى المستقبلات الشبيهة بالتول toll-like receptors (TLRs) التي توجد على البالعات الكبيرة، الخلايا التغصنية، والخلايا البطانية endothelial cells. في الواقع، توجد المستقبلات الشبيهة بالتول أيضا في العديد من الحيوانات والنباتات الأخرى، مما يقترح أنها، مثل الدفينسينات defensins، لها أصل تطوري قديم. (تول Toll هي كلمة ألمانية بمعنى "مذهل amazing" في اشارة الى مستقبلات التول التي اكتشفت لأول مرة في ذباب الفاكهة fruit flies حيث كانت دفاع "مذهل" للذبابة ضد حالات العدوى الفطرية fungal infections).

عائلة المستقبلات الشبيهة بالتول في البشر تتكون من عشرة أعضاء على الأقل، كل واحد منها يعمل على التوسط في استجابة محددة إلى أنماط جزيئية مرتبطة بالممرض (PAMPs) متميزة. مستقبلات شبيهة بالتول (TLRs) معينة توجد على الدفاع المناعي في الغشاء البلازمي للخلية وغشاء اليبلوع phagosome membrane. على سبيل المثال، يمكن أن تربط المستقبلات الشبيهة بالتول في الغشاء البلازمي إلى ببتيدات دهنية lipopeptides بكتيرية فريدة، زيموسان zymosan، عديد التسكر الدهني، أو بروتينات سوطية flagellar proteins بكتيرية (الزيموسان: معقد بروتين - كربوهيدرات في جدران الخلايا الفطرية). المستقبلات الشبيهة بالتول الموجودة في غشاء اليبلوع تسرع تشكيل الجسيمات الحالة اليبلوعية phagolysosomes وتشجع قتل أسرع للميكروبات المجتاحة. الأنماط الجزيئية المرتبطة بالممرض الأخرى تربط إلى RNA الفيروسي مزدوج الشريط double-stranded viral RNA وRNA الفيروسي مفرد الشريط single-stranded viral RNA. الجدول يسرد المستقبلات الشبيهة بالتول المعروفة وأهدافها من الأنماط الجزيئية المرتبطة بالممرض.

جدول: المستقبلات الشبيهة بالتول البشرية المميزة

المستقبل الشبيه بالتول	الموقع	الأنماط الجزيئية المرتبطة بالممرض (التسلسلات الجزيئية Molecular Sequences)
1 و 2	الغشاء البلازمي	الخلايا البكتيرية (بروتينات دهنية lipoproteins) الطفيليات (بروتينات غشائية membrane proteins)
2 و 6	الغشاء البلازمي	الجدران الخلوية البكتيرية الموجبة لجرام (الببتيدوجليكان peptidoglycan) الجدران الخلوية البكتيرية الموجبة لغرام (احماض التيكويك الدهنية lipoteichoic acids) الجدران الخلوية الفطرية (زيموسان zymosan)
3	غشاء اليبلوع	الفيروسات (RNA مزدوج الشريط double-stranded)
4	الغشاء البلازمي	الجدران الخلوية البكتيرية السالبة لجرام (عديد التسكر الدهني)
5	الغشاء البلازمي	الأسواط البكتيرية (بروتينات سوطية flagellar proteins)
7 و 8	غشاء اليبلوع	الفيروسات (RNA مفرد الشريط single-stranded)
9	غشاء اليبلوع	DNA الفيروسي والبكتيري Bacterial and viral DNA

في البشر، عندما تربط المستقبلات الشبيهة بالتول إلى أنماط جزيئية مرتبطة بالممرض معينة، ترسل إشارات كيميائية إلى نواة الخلية cell nucleus تعمل على تخليق جينات السيتوكينات cytokine genes. بعد النسخ transcription والترجمة translation، تفرز السيتوكينات وتحس من قبل الخلايا المناعية immune cells والخلايا غير المناعية nonimmune cells الأخرى الضرورية للاستجابة المناعية الفطرية innate immune response. بعض السيتوكينات تحفز خلايا الكبد liver cells لتخلق وتفرز بروتينات دم blood proteins دفاعية تسمى بروتينات المرحلة الحادة acute phase proteins، والتي تصعد الالتهاب وتنشط مسار الليكتين من سلسلة المتمم. تنشيط المستقبلات الشبيهة بالتول للأنماط الجزيئية المرتبطة بالممرض في البالعات الكبيرة والخلايا التغصنية أيضا يحفز هذه الخلايا لتتمايز differentiate إلى خلايا نشطة في الاستجابة المناعية المكتسبة acquired immune response.

المتمم Complement (الجهاز المتمم complement system)

المتمم Complement (يسمى أيضا الجهاز المتمم complement system) هي مجموعة من ما يقارب من 30 بروتين غير نشط منتشرة في مجرى الدم وتمثل دفاع فطري innate defense آخر للمرض. إذا اخترق ميكروب الجسم، بروتينات المتمم complement proteins تصبح نشطة بالتتابع عبر سلسلة من الخطوات والتي تساعد في الاستجابة الالتهابية  inflammatory response والبلعمة phagocytosis. بروتينات المتمم الإضافية في السلسلة تتسبب في تدمير الخلايا البكتيرية الغازية أو الفيروسات عبر تحلل الخلية أو الفيريون cell or virion lysis. المسارات التكميلية complementary pathways الثلاثة لتنشيط المتمم هي:

1- المسار الكلاسيكي classical pathway.

2- المسار البديل alternative pathway.

3- مسار الليكتين lectin pathway.

كل هذه المسارات — المسار الكلاسيكي، المسار البديل، ومسار الليكتين — تبلغ ذروتها في تنشيط انزيم يسمى C3 convertase، الذي يقسم C3 إلى جزء C3a وجزء C3b. ينشط C3b بروتين متمم آخر C5، والذي أيضا يتحلل مائياً hydrolyze إلى جزء C5a وجزء C5b. أجزاء المتمم C3a و C5a تحفز استجابة التهابية inflammatory response عبر التوسع الوعائي vasodilation وزيادة نفاذية الشعيرات الدموية. تعمل C3b أيضا كطاهية opsonin بالارتباط إلى سطح الممرض (الطهاية opsonization) وتعزيز البلعمة.

يلعب C5b دور أكثر أهمية. الجزء المتمم يحفز سلسلة متمم أخرى والتي تتجمع في ما يسمى معقدات الهجوم الغشائي membrane attack complexes (MACs). هذه المعقدات من بروتينات المتمم (C5b-9) تشكل ثقوب كبيرة في أغشية membranes العديد من الميكروبات, خصوصا البكتيريا السالبة لجرام gram-negative bacteria والفيروسات المغلفة enveloped viruses. معقدات الهجوم الغشائي سائدة بحيث يحدث التحلل، مما يؤدي إلى موت الممرض. هذا العمل الجماعي داخل جهاز المتمم والالتهاب inflammation يوفر عقبة هائلة لغزو الممرض.